Идиопатический тромбоцитоз (эссенциальная тромбоцитемия ЭТ)

Виды и причины тромбоцитоза

Тромбоцитоз бывает двух видов:

1. Первичный тромбоцитоз, при котором в костном мозге повышается количество мегакариоцитов. Это, в свою очередь, приводит к увеличению количества тромбоцитов с нормальной продолжительностью жизни, однако нарушенными функциями и неправильным строением. Такие тромбоциты обычно крупные, поэтому тенденция к кровотечениям и образованию сгустков, способных закупоривать кровеносные сосуды, только увеличивается. Кровотечения возникают из-за того, что слипание тромбоцитов нарушается, и из-за того, что их большая часть может использоваться для последующего образования кровяных сгустков. Такое состояние может провоцировать тяжелые осложнения: инфаркт миокарда, инсульт, желудочно-кишечные кровотечения. На данный момент неизвестны причины, по которым в костном мозге нарушается деление мегакариоцитов, однако у ученых есть информация о том, что у пациентов наблюдается мутация в гене V617F. Первичный тромбоцитоз – это миелопролиферативное заболевание. При таких болезнях кроветворная функция костного мозга нарушается, из-за чего стимулируется образование кровяных клеток.
2. Вторичный (или же реактивный) тромбоцитоз, при котором тромбоциты функционируют нормально, а само заболевание образуется из-за одного из нижеприведенных отклонений:
   При вторичном тромбоцитозе вероятность образования кровотечений и сгустков обычно ниже, чем при первичном.
   • Онкологических болезней (чаще всего рака яичников, легких, желудка);

   Ответа на раздражение костного мозга определенными веществами, которые поврежденные ткани выделяют при: переломах крупных костей; инфекционных болезнях (обычно бактериальных, реже – вирусных, грибковых и паразитарных); серьезных и масштабных хирургических операциях: Удаления селезенки (спленэктомии);

3. Хронического или острого кровотечения;
4. Хронического воспаления;
5. Приема определенных лекарственных препаратов: химиопрепаратов и глюкокортикостероидов;
6. Выздоровления после тромбоцитопении (которая была спровоцирована алкоголем или же дефицитом витамина B12).

Тромбоцитоз

Тромбоцитоз – это значительное увеличение количества тромбоцитов в крови, что нарушает свойства крови и повышает вероятность тромбоза (закупорки) сосудов. Тромбоциты – клетки, которые отвечают за свертывание крови.

Тромбоцитоз может быть как самостоятельным заболеванием, так и следствием ряда болезней крови или каких-либо органов.

Первичная тромбоцитемия встречается чаще всего у людей старше 60 лет. Прогноз при этом благоприятный – продолжительность жизни пациентов первичным тромбоцитозом при правильном наблюдении и лечении практически не отличается от таковой у здоровых людей.

Вторичному тромбоцитозу больше подвержены дети младшего возраста. Количество тромбоцитов обычно нормализуется после выздоровления от основного заболевания.

Синонимы русские

Эссенциальная тромбоцитемия, первичная тромбоцитемия, вторичная тромбоцитемия, тромбоцитофилия, хроническая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз, идиопатическиая тромбоцитемия.

Синонимы английские

Primary thrombocythemia, essential thrombocythemia, idiopathic thrombocythemia, primary thrombocytosis, essential thrombocytosis, secondary thrombocytosis, reactive thrombocytosis, secondary thrombocythemia.

Симптомы

Симптомы обычно развиваются постепенно и на начальных стадиях заболевания могут отсутствовать. Основные проявления тромбоцитоза обусловлены двумя факторами: образованием тромбов в кровеносных сосудах и увеличением кровоточивости. При вторичной тромбоцитемии вероятность этих нарушений ниже, так как количество тромбоцитов меньше, чем при первичной тромбоцитемии.

Основные симптомы тромбоцитоза:

• головная боль,
• боль в кистях и стопах, их онемение,
• слабость, раздражительность,
• нарушение зрения,
• кровоточивость десен,
• носовые кровотечения,
• кровь в стуле.

Общая информация о заболевании

Тромбоциты представляют собой мелкие бесцветные пластинки, не содержащие ядра. Они образуются в костном мозге и являются «осколками» мегакариоцитов – гигантских многоядерных клеток. Из костного мозга тромбоциты поступают в кровь, а часть из них задерживается в селезенке. Они существуют около 7-10 дней, а затем уничтожаются клетками печени и селезенки. Тромбоциты отвечают за свертываемость крови и остановку кровотечений. Их нормальное количество в крови составляет 150-450×109/л.

Выделяют два варианта тромбоцитоза.

1. Первичный тромбоцитоз. В этом случае в костном мозге образуется повышенное количество мегакариоцитов, что увеличивает количество тромбоцитов, имеющих нормальную продолжительность жизни, но неправильное строение и нарушенные функции. Тромбоциты крупные, усиливается тенденция к образованию сгустков, закупоривающих кровеносные сосуды, и к кровотечениям. Кровотечения возникают за счет нарушения слипания тромбоцитов, а также из-за того, что большая их часть может использоваться для образования кровяных сгустков. Это может приводить к тяжелым осложнениям: инсульту, инфаркту миокарда, желудочно-кишечным кровотечениям. Причины нарушения деления мегакариоцитов в костном мозге до конца неизвестны, однако есть информация о наличии у пациентов мутации в гене V617F. Первичный тромбоцитоз относится к миелопролиферативным заболеваниям, при которых нарушается кроветворная функция костного мозга, что стимулирует образование клеток крови.

2. Вторичный (реактивный) тромбоцитоз. При нем тромбоциты функционируют нормально, а причиной самого заболевания является какое-то другое отклонение, одно из нижеприведенных.

• Онкологические заболевания, чаще всего рак желудка, легких, яичников. Опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, которые активируют выработку тромбоцитов.
• Ответ на раздражение костного мозга веществами, которые выделяются поврежденными тканями при: инфекционных заболеваниях, чаще всего бактериальных, реже паразитарных, грибковых и вирусных,
• переломах крупных костей (бедренной, плечевой, костей таза),
• обширных хирургических операциях.

Такой тромбоцитоз всегда длится недолго и исчезает при нормализации состояния пациента.

• Спленэктомия – удаление селезенки. При этом тромбоцитоз связан с попаданием в кровь тех тромбоцитов, которые в норме находятся в селезенке, а также с уменьшением количества веществ, синтезируемых селезенкой и тормозящих образование тромбоцитов в костном мозге.
• Острое или хроническое кровотечение. Острое возникает внезапно и бывает вызвано травмой, хирургическим вмешательством, хроническое длится долго и может сопровождать язву желудка или двенадцатиперстной кишки, рак кишечника. В результате кровопотери возникает железодефицитная анемия, то есть снижение количества гемоглобина, эритроцитов и железа, входящего в их состав. Механизм развития тромбоцитоза в ответ на дефицит железа окончательно не изучен. Значение в данном случае имеет еще один фактор: при кровопотере активируется выработка эритроцитов в костном мозге. Процесс более активного деления захватывает и мегакариоциты, то есть увеличивается количество тромбоцитов в крови. К тому же тромбоцитоз является естественной ответной реакцией организма, которому необходимы дополнительные тромбоциты для остановки кровотечения.
• Хроническое воспаление (колит – воспаление толстого кишечника, васкулит – воспаление стенок сосудов, ревматоидный артрит – воспалительное заболевание с поражением суставов), при котором выделяется интерлейкин-6 – активное вещество, стимулирующее образование тромбопоэтина, способствующего делению мегакариоцитов и образованию тромбоцитов.
• Прием лекарственных препаратов: глюкокортикостероидов (синтетических аналогов гормонов надпочечников), химиопрепаратов (винкристина).
• Выздоровление после тромбоцитопении, вызванной дефицитом витамина В12, алкоголем. Тромбоцитоз в этом случае возникает как ответная реакция на терапию тромбоцитопении.

Вероятность образования сгустков и кровотечений при вторичном тромбоцитозе ниже, чем при первичном.

Кто в группе риска?

• Люди старше 60 лет (для первичного тромбоцитоза).
• Дети (для вторичного тромбоцитоза).
• Пациенты с железодефицитной анемией.
• Перенесшие операции, тяжелые травмы.
• Страдающие онкологическим заболеванием.

Диагностика

Часто тромбоцитоз протекает бессимптомно. Врач может заподозрить его во время стандартного профилактического осмотра. Важным моментом диагностики является определение вида тромбоцитоза – первичный или вторичный. В случае вторичного тромбоцитоза врач может назначить ряд дополнительных исследований, необходимых для выяснения его причины.

Симптомы тромбоцитоза

Как правило, симптомы развиваются постепенно. На начальных стадиях развития болезни они могут совсем отсутствовать. Главные проявления тромбоцитоза спровоцированы двумя факторами: усилением кровоточивости или возникновением тромбов в кровеносных сосудах. Если тромбоцитемия вторична, то вероятность появления таких нарушений гораздо ниже: количество тромбоцитов при этой форме болезни ниже, чем при первичной.

В число основных симптомов тромбоцитоза входят:

• боли в стопах и кистях, их онемение;
• головные боли;
• раздражительность и слабость;
• кровоточивость десен;
• нарушение зрения;
• кровь в стуле;
• носовые кровотечения.

Идиопатический тромбоцитоз (эссенциальная тромбоцитемия ЭТ)

Миелопролиферативное новообразование, характеризующееся значительным увеличением числа тромбоцитов в крови и усиленной пролиферацией мегакариоцитов в костном мозге. Этиология неизвестна.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Симптомы:

во многих случаях, ЭТ диагностируется случайно, исследуя общий анализ крови по поводу других показаний. Симптомы связаны с тромбами в микроциркуляции: парестезии дистальных частей конечностей, скотома, эритромелалгия, головные боли и головокружение. Тромбоз крупных сосудов (самое частое осложнение): артериальные (острые коронарные синдромы, инсульт, синдром Бадда-Киари, тромбоз воротной вены). Кровотечения из слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта (у ≈15 % больных), вызванные дисфункцией тромбоцитов крови, встречаются особенно у больных с количеством тромбоцитов крови >1–1,5 млн/мкл, у которых может развиться приобретенный синдром фон Виллебранда. У <10–15 % пациентов встречаются как тромботические, так и геморрагические осложнения. Умеренное увеличение селезенки у 10–15 % больных. наверх

2. Естественное течение: может в течение многих лет протекать бессимптомно. Позже возникают осложнения: тромбоз (годовой риск 1–3 %), кровотечения, трансформация в миелофиброз (15-летний риск 5–10 %), трансформация в ОМЛ или МДС (3 %).

ДИАГНОСТИКАнаверх

Дополнительные методы исследования

1. Общий анализ периферической крови: увеличенное число тромбоцитов, неправильные форма и размер; количество лейкоцитов и концентрация Hb находятся в пределах нормы либо увеличены.

2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга →Диагностические критерии.

3. Молекулярные исследования: у 90 % больных 1 из 3 драйверных мутаций: мутация V617F гена JAK2 (у ≈60 %), мутации гена CALR (20–25 %), мутации гена MPL (у 3–4 %). У 10–15 % больных отсутствуют вышеупомянутые молекулярные изменения («втройне отрицательные»).

4. Другие обследования: для дифференциальной диагностики с реактивным тромбоцитозом в случае отрицательных результатов молекулярных исследований (напр., концентрация ферритина, СОЭ, СРБ), дисфункция тромбоцитов (чаще всего нарушенная агрегация под влиянием адреналина, ADP и коллагена).

Диагностические критерии (ВОЗ 2016)

Должны присутствовать все большие критерии или первые 3 большие критерия и малый критерий.

Большие критерии:

1) постоянное число тромбоцитов ≥450 000/мкл;

2) при биопсии костного мозга пролиферация мегакариоцитарной линии с повышенным числом больших зрелых мегакариоцитов с многослойным ядром; отсутствие значительного увеличения или сдвига влево нейтрофильного гранулоцитопоэза и эритропоэза; очень редко незначительный ретикулиновый фиброз (1 степень);

3) несоответствие критериям ВОЗ для ХМЛ, ИП, ПМФ, МДС и других новообразований системы гемопоэза;

4) исключение истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), ХМЛ, МДС и других неопластических заболеваний лейкоцитарной системы; наверх

5) наличие 1 из вышеупомянутых драйверных мутаций.наверх

Малый критерий: наличие клонального маркера или отсутствие доказательств реактивной тромбоцитемии →Дифференциальная диагностика.наверх

Дифференциальная диагностиканаверх

1. Тромбоцитоз, сопровождающий другие гемопоэтические опухоли: ИП, ХМЛ, ПМФ, МДС 5q–, МДС/МПН-RS-T. наверх

2. Реактивная тромбоцитемия: при солидных опухолях (главным образом легких и поджелудочной железы), железодефицитной анемии, хронических воспалительных и инфекционных заболеваний, после острой кровопотери, после удаления селезенки, при хроническом алкоголизме, у обычных доноров крови, при гемолитической анемии, при наркотической анемии.наверх

3. Семейный тромбоцитоз. наверх

4. Псевдотромбоцитоз: криоглобулинемия, фрагментация эритроцитов или опухолевых клеток в крови. наверх

лечениенаверхнаверх

Выбор метода лечения

зависит от наличия факторов риска тромботических осложнений (возраст >60 лет и тромботическое осложнение в анамнезе). В группе с низким уровнем риска (без факторов риска) используйте АСК без циторедуктивной терапии, а в группе высокого риска (≥1 вышеназванный фактор риска) также циторедуктивное лечение. Можете рассмотреть его также у больных с числом тромбоцитов >1,5 млн/мкл (из-за повышенного риска кровотечения), при прогрессировании миелопролиферации (напр. увеличивающаяся селезенка), неконтролируемых общих симптомах, а также при нарушениях микроциркуляции, устойчивых к лечению АСК. наверх

1. Циторедуктивные ЛС: ЛС первой линии является гидроксимочевина (ГМ), изначальная доза 15 мг/кг/сут, в последующем модифицировать дозу для стабилизации числа тромбоцитов ≈450 000/мкл, а также во избежание анемии или нейтропении. Можно оставить количество тромбоцитов несколько больше нормы у пациентов, получающих циторедуктивную терапию, при условии контроля лейкоцитоза, что является основным фактором риска тромбоза.

Лечение второй линии у пациентов, у которых не достигнуто значительного снижения числа тромбоцитов или с непереносимостью гидроксимочевины:

1) анагрелид, изначально 1,5–2 мг/сут, поддерживающая доза в зависимости от числа тромбоцитов;

2) ИФН-α (или Peg-ИФН-α2a), изначальная доза 3–5 млн ЕД/сут п/к 3 ×/нед. (ЛС выбора у беременных женщин, или планирующих беременность);

3) у пациентов с предполагаемой короткой выживаемостью рассмотрите возможность использования бусульфана.

Полная ремиссия:

1) исчезновение объективных симптомов и значительное улучшение субъективных симптомов, длительностью ≥12 недель;

2) ремиссия значений общего анализа периферической крови длительностью ≥12 недель (количество тромбоцитов ≤400 000/мкл, количество лейкоцитов ≤10 000/мкл, лейкоэритробластоза);

3) отсутствие прогрессирования болезни, тромбоза и кровотечения;

4) гистологическая ремиссия костного мозга.

Частичная ремиссия: это выполнение первых трех критериев, без ремиссии костного мозга.

2. Антитромбоцитарные ЛС: применяются у больных с нарушениями микроциркуляций, мутацией JAK2, или факторами сердечно-сосудистого риска; противопоказаны у больных с приобретенным синдромом фон Виллебранда.

1) АСК 50–100 мг 1 × в день; в случае неэффективности этой дозы, рассмотрите введение 50–100 мг 2 × в день; избегайте одновременного использования анагрелида и АСК из-за повышенного риска осложнений кровотечения (→разд. 15.20.1);

2) ЛС второго ряда: клопидогрел (препараты→табл. 2.5-9) 75 мг 1 × в день или тиклопидин 250 мг 2 × в день (препараты →разд. 2.27.1).

3. Пациенты с дополнительными факторами риска венозного и/или артериального тромбоза или тромбозом в анамнезе → примените соответствующую профилактику →разд. 2.3 и разд. 2.33.3.

4. Трансформация в миелофиброз: тактика аналогична, как при ПМФ →разд. 15.8.

МОНИТОРИНГ

Исследование морфологии крови (количество тромбоцитов) каждые 3–4 мес. требуется для мониторирования циторедуктивной терапии. Контроль больных из группы низкого риска каждые 6–12 мес.наверх

ПРОГНОЗ
При оценке прогноза используется Международный Прогностический Показатель (IPSET): возраст >60 лет — 2 балла, число лейкоцитов в периферической крови >11 000/мкл — 1 балл, тромботический эпизод в анамнезе — 1 балл. Средняя продолжительность жизни больных без выше названных факторов является подобной как в общей популяции, у больных с 1–2 баллами 25 лет, у больных с 3 баллами 14 лет. наверх