Хронические заболевания гепатопанкреатобилиарной системы в генезе привычного невынашивания беременности

Виды заболеваний

Сегодня наибольшее распространение получили поражения печени и желчного пузыря, связанные именно с нарушениями питания и обмена. Рассмотрим некоторые из них.

Жировой гепатоз (стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая печень) — самостоятельное заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией печеночных клеток. Выделяют первичный и вторичный жировой гепатоз. Причины первичного жирового гепатоза — ожирение, сахарный диабет второго типа, гиперлипидемия. Вторичный жировой гепатоз может развиваться при приеме гепатотоксичных лекарственных препаратов, а также при хронических заболеваниях ЖКТ — таких как панкреатит, колит, синдром мальабсорбции и др. и после хирургических вмешательств на кишечнике. Жировой гепатоз был выделен в 60‑е годы прошлого века благодаря внедрению в клиническую практику пункционной биопсии печени. Характеризуется патологическим внутри- и (или) внеклеточным отложением жировых капель. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени более 10% сухой массы.

В связи с доброкачественным течением болезни клинические признаки у гепатоза практически отсутствуют. А сам жировой гепатоз может стать начальной стадией целого каскада поражений печени.

Диагностируется заболевание, как правило, случайно и специальной фармакотерапии не требует. При выявленном жировом гепатозе обычно рекомендуется специальная диета с ограничением острой и жирной пищи. Следующей нозологией, к которой может привести жировой гепатоз, является неалкогольный стеатогепатит.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — самостоятельная нозология, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, аналогичные изменениям при алкогольном гепатите. Термин «неалкогольный» означает, что развитие НАСГ не связано с употреблением алкоголя. Основной причиной развития стеатогепатита считают повышенное содержание в печени свободных жирных кислот. Чаще всего НАСГ имеет доброкачественное и бессимптомное течение, однако в ряде случаев могут развиваться цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность.

Аналогично жировому гепатозу выделяют первичный и вторичный НАСГ. Причины первичного НАСГ также ожирение, сахарный диабет второго типа, гиперлипидемия. Вторичный НАСГ развивается на фоне метаболических расстройств, приема ряда медикаментов (амиодарон, глюкокортикостероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, пергексилина малеат, метотрексат, тетрациклин, НПВС), синдрома мальабсорбции и других нарушений.

При НАСГ наблюдается повышенная активность цитохрома P4502E1 в печени, что сопровождается образованием активных радикалов кислорода и усилением реакций перекисного окисления липидов.

У большинства пациентов с НАСГ симптомы, характерные для заболеваний печени, отсутствуют. У некоторой части больных отмечаются неопределенный дискомфорт в животе или тяжесть, а также ноющие боли в правом подреберье, достаточно выражен астенический синдром. При мелкокапельном стеатозе — наиболее неблагоприятном варианте (в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, а ядро располагается в центре клетки), возможно развитие эпизодов геморрагий, обморока, гипотензии, шока (опосредованного влиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухолей). Желтуха, асцит, «печеночные знаки» выявляются редко. Индекс массы тела является единственным независимым фактором для оценки степени жировой инфильтрации печени.

До настоящего времени не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ. При выборе лечения учитывается наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска. Постепенное, умеренное снижение веса наиболее эффективно в случаях развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности.

Фармакотерапия НАСГ включает препараты, нормализующие обмен липидов и обладающие прямым цитопротекторным действием (препараты урсодезоксихолевой кислоты). Пациентам с НАСГ показаны также препараты, обладающие мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием (адеметионин, фосфолипиды).

Алкогольная болезнь печени (АБП), наряду с вирусными гепатитами, относится к числу наиболее актуальных проблем современной гепатологии.

Считается, что употребление более 80 г этанола в сутки приводит к клинически явному заболеванию печени у мужчин, для женщин эта доза в 2–4 раза меньше. Однако для риска развития алкогольной болезни печени достаточно и употребления 30 г этанола в сутки.

Постоянное употребление алкоголя более опасно в плане развития АБП: у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю, риск АБП ниже. В лабораторных анализах у больных АБП выявляется повышенная концентрация сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ФНО. Морфологически выделяют следующие стадии поражения печени: жировая дистрофия (стеатоз печени); алкогольный гепатит (баллонная и жировая дистрофия гепатоцитов, что послужило поводом для введения термина алкогольный стеатогепатит); цирроз.

Клинически АБП проявляется следующими симптомами: анорексией, дискомфортом и тупой болью в правом подреберье или эпигастрии, тошнотой, желтушностью кожных покровов, зудом, потерей веса. На стадии цирроза появляются спленомегалия, асцит, телеангиэктазии, пальмарная эритема, ремиттирующая или постоянная лихорадка, достигающая фебрильных значений, выраженная желтуха, геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия, почечная недостаточность.

Лечение АБП подразумевает, прежде всего, полное прекращение приема алкоголя. При тяжелом алкогольном гепатите используют глюкокортикостероиды: преднизолон или метилпреднизолон. В лечении хронических форм АБП широкое распространение получили эссенциальные фосфолипиды. Для улучшения клинико-биохимических показателей АБП назначают урсодезоксихолевую кислоту и S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — природное вещество, которое образуется в организме из метионина с использованием АТФ при участии фермента S-аденозилметионинсинтетазы. В последнее время обсуждается возможность применения химерных антител к ФНО-α (инфликсимаб) и ингибиторов ФНО-α (этанерцепт) (см. статью «Заболевания суставов»).

Желчекаменная болезнь (ЖКБ) — хроническое рецидивирующее заболевание гепатобилиарной системы, которое связано с нарушением метаболизма холестерина, билирубина, желчных кислот и сопровождается образованием желчных камней в печеночных желчных протоках (внутрипеченочный холелитиаз), общем желчном протоке или желчном пузыре.

В настоящее время ЖКБ рассматривается как наследственно-детерминированное заболевание, обусловленное повышением образования в организме 3‑гидрокси-3‑метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы — фермента, регулирующего синтез холестерина в организме. В результате уровень холестерина в желчи возрастает (желчь становится литогенной). Выработка печенью литогенной желчи усугубляет холестаз и способствует развитию воспалительного процесса в желчном пузыре. К числу факторов, способствующих литогенезу, относятся нерегулярное и нерациональное питание со сниженным содержанием пищевых волокон в рационе, дискинезия желчевыводящих путей, гиподинамия, ожирение, гемолитические анемии.

Клинические проявления ЖКБ связаны с развитием калькулезного холецистита. Характер болевого синдрома при ЖКБ соответствует таковому при обострении хронического холецистита. Фармакотерапия ЖКБ включает применение препаратов хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислоты, энтеросорбентов (лигнин, холестирамин и др.), спазмолитиков (производные красавки, метамизол, эуфиллин); гепатопротекторных препаратов. Показаниями к литотрипсии являются единичные или множественные камни до 30 мм в диаметре при условии отсутствия морфологических изменений в стенках желчного пузыря.

Примеры выполняемых операций:

• Лапароскопическая операция Касаи
• Мини лапаротомный доступ при операциях на желчевыводящих путях
• Шунтирующие операции (портосистемные, мезопортальные, артериопортальные шунтирования)
• Эндоваскулярная окклюзия Аранциева протока
• Эндоваскулярная эмболизация гемангиом печени
• Операции на печени (гемигепатэктомия, удаление кист и опухолей в печени и другие)
• Операции на поджелудочной железе (травматические повреждения, кисты, опухоли, пороки развития поджелудочной железы, калькулезные панкреатиты)

В Гепатобилиарном Центре накоплен самый большой мировой опыт портосистемного шунтирования – 791 шунтирующие операции. Ликвидация риска кровотечений после первой операции составляет 96,5%.

В Центре проведена 81 операция мезопортального шунтирования

Полное восстановление портальной перфузии отмечалось в 91,4% оперативных вмешательств.

Впервые в РФ выполнена эндоваскулярная окклюзия Аранциева протока

Гепатопротекторы

Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ)

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт бобов сои, содержащий преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Главный активный ингредиент ЭФЛ — 1,2‑дилинолеоил-фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Молекулы ЭФЛ встраиваются непосредственно в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещая дефекты и восстанавливая барьерную функцию липидного бислоя мембран. Таким образом достигается мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ. ПНЖК фосфолипидов повышают активность и текучесть мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость мембран. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, поддерживает обменные процессы в клетках печени, повышает ее детоксикационный и экскреторный потенциал.

Гепатозащитное действие ЭФЛ основано на ингибировании процессов перекисного окисления липидов — ведущего патогенетического механизма поражений печени. Препараты ЭФЛ могут дополнительно обогащаться различными витаминами: B1, B2, B6, B12, E и никотиновой кислотой, поскольку дефицит этих витаминов часто развивается при поражениях печени. Также фосфолипиды могут встречаться и в комбинации с аминокислотой метионином. Метионин необходим для синтеза холина, увеличивает образование этой неотъемлемой части ЭФЛ и повышает уровень эндогенных фосфолипидов, уменьшая отложение в печени нейтрального жира.

Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков (включая этанол). При атеросклерозе метионин снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови. Еще одна комбинация фосфолипидов состоит из фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты. Глицирризиновая кислота дополняет эффекты ЭФЛ иммуностимулирующим действием за счет стимуляции фагоцитоза и повышения активности NK-клеток и индукции γ-интерферона. Кроме того, глицирризиновая кислота обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства.

В таблице 1 представлены МНН, ТН и формы выпуска фосфолипидов, присутствующие на отечественном рынке.

Аналоги адеметионина

Среди гепатопротекторов, применяемых при поражениях печени, одним из наиболее эффективных считается адеметионин. Входящий в его состав S-аденозил-L-метионин является аналогом внутриклеточного адеметионина — биологической субстанции, присутствующей во всех органах и тканях. При этом максимальное содержание адеметионина — в печени и головном мозге. Последний факт объясняет двойное действие препарата — гепатопротекторное и нейропротекторное. S-аденозил-L-метионин повышает текучесть клеточных мембран и нормализует работу внутриклеточных транспортных систем, стимулируя, таким образом, выработку и отток желчи, а также поступление желчных кислот из гепатоцитов в желчевыводящую систему.

Восстановление оттока желчи из гепатоцитов предотвращает ее избыточное скопление в клетках и повреждающее действие на мембраны. Кроме того, препарат стимулирует регенерацию и пролиферацию гепатоцитов, что позволяет компенсировать функции печени даже на поздней стадии печеночной патологии, увеличивая выживаемость пациентов.

Повышая синтез глутатиона, таурина и цистеина — естественных факторов антиоксидантной защиты в организме, препараты адеметионина предотвращают губительное действие свободных радикалов, желчных кислот и других токсических агентов на клетки печени. В таблице 2 представлены препараты адеметионина, зарегистрированные на территории РФ.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты

Еще одним эффективным лекарственным препаратом при поражениях печени является урсодезоксихолевая кислота, обладающая широким спектром действия. Во-первых, встраиваясь в мембраны клеток печени, она стабилизирует их структуру и защищает от повреждающего действия солей желчных кислот (гепатопротекторный эффект). Во-вторых, стимулирует экзоцитоз и очищает гепатоциты от токсичных желчных кислот (ЖК), концентрации которых при заболеваниях печени повышены. Именно это свойство делает урсодезоксихолевую кислоту особенным гепатопротектором. Кроме того, кислота снижает всасывание липофильных ЖК в кишечнике, повышая их оборот при энтерогепатической циркуляции. При этом усиливаются холерез и выведение токсичных ЖК через кишечник. Также кислота снижает литогенность желчи, предупреждает образование конкрементов и растворяет уже образовавшиеся камни. В таблице 3 представлены ТН и формы выпуска препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты.

Растительные препараты на основе силимарина

Силимарин представляет собой смесь изомерных флавоноидов расторопши пятнистой с преобладанием силибинина. Биофлавоноиды активируют синтез белков и ферментов в гепатоцитах, улучшают обмен веществ в клетках, стабилизируют мембраны клеток печени, замедляя поступление в них токсических продуктов метаболизма, улучшают показатели иммунологической реактивности организма. Кроме этого, силимарин, за счет снижения повышенного уровня трансаминаз в сыворотке крови, ингибирует дистрофические и потенцирует регенеративные процессы в печени. Препараты расторопши препятствуют накоплению гидроперекисей липидов, уменьшают степень повреждения клеток печени (антиоксидантный эффект).

В настоящее время на фармрынке России представлено несколько препаратов, содержащих плоды расторопши пятнистой как в чистом виде, так в комбинациях. Препараты, содержащие помимо расторопши еще и экстракты пижмы, зверобоя и листьев березы, обладают гепатопротекторным, мембраностабилизирующим, регенерирующим, антиоксидантным и желчегонным действием. Нормализуют липидный и пигментный обмен, усиливают детоксикационную функцию печени, тормозят процессы липопероксидации в печени и нормализуют моторику кишечника (МНН и ТН представлены в таблице 4).

Препараты, содержащие флавоноиды других растений

Среди представителей этой категории достаточно широкое применение получили средства на основе экстракта листьев артишока. Основное гепатопротекторное и желчегонное действие этого вещества обусловлено наличием в нем фенольного соединения цинарина в сочетании с фенолокислотами (кофейной, хлорогеновой и др.). Кроме них, артишок содержит каротин, витамины C, В1, В2, что немаловажно в связи с нарушением нормальной работы печени.

Экстракт артишока влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов, влияя тем самым на липидный, жировой обмен и повышение антитоксической функции печени. Артишок снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта. МНН и ТН препаратов на основе артишока представлены в таблице 5.

Другим известным препаратом рассматриваемой подгруппы является препарат, содержащий экстракты каперсы колючей, кассии западной, плодов паслена черного, а также экстракты плодов тамарикса двудомного и терминалии чебулы. Препарат защищает паренхиму печени от токсических агентов, усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. На фармацевтическом рынке РФ зарегистрирован всего один препарат с данным МНН, под торговым наименованием Лив.52, выпускающийся в виде таблеток и капель для приема внутрь.